很快贵州被平定，孙可望自往贵州，留李定国固守云南。李定国加紧练兵，准备东进，刘文秀平定了川南，大西军又建立起以云贵为中心的新基地。

顺治八年初，朱由榔派使臣前往贵州，封孙可望为冀王，但孙“犹不受”。李定国等劝孙可望仍派杨畏知与明谈判，孙虽然表面答应，暗地却派出精兵赴南宁，杀死五大臣，逼迫朱由榔改封他为秦王。

年底南宁又陷落，朱由榔仓皇逃到濑湍。顺治九年正月，孙可望派人将永历帝接到贵州安龙所，改名安龙府。答应每年向永历“致银八千两，米百石”①，而永历帝允许孙可望今后“大小战争，诛斩封奏，先行后奏”②。这样，大西军与永历政权的联合抗清阵线才正式建立。

留在云南的李定国，为了“联明抗清”，继续实行政治和经济改革，减轻百姓的负担，使滇南出现“外则土司敛迹，内则物阜民安”③的大好局面。他终日操练兵马，制造盔甲，训练象队，一年内练就精兵三万。还举行了生童考试，对考中秀才者，发给赏钱三百串，鼓励大家“用心读书，不日开复地方，就有你们做官了”④。随着联明抗清阵线的形成，李定国已做好了进攻的充分准备。

顺治九年（明永历六年，1652）春，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，进攻贵州，命吴三桂由嘉定（四川乐山）出叙州（四川宜昌）进攻川南。清廷的目的是要用两路夹击之策，实现对大西军抗清基地的包围。面对紧迫局势，李定国给孙可望写信，要求出兵湖广，粉碎清兵围剿。孙可望表示同意，决定大西军兵分两路出击，北路军以刘文秀为主将，白文选、王复臣为副将，进攻四川；东路军以李定国为主将，马进忠、冯双礼为副将，进攻湖南。孙可望则统率“驾前军”留守滇黔，大西军从此开始与清军主力正面交锋。

三月，李定国率步骑八万和五十头战象出征。临行前订“兵行五要：一不杀人，二不放火，三不奸淫，四不宰耕牛，五不抢财货”①，有力地保证了军纪和部队战斗力。五月，北路军连克沅（湖南芷江）、靖（湖南靖县）、武岗诸州。镇守宝庆（湖南邵阳）的清将沈永忠急忙向孔有德告急，孔有德从桂林分兵救援。李定国抢在援敌之前，从枫木岭渡江直取宝庆，消灭清军五千。

六月，李定国出兵祁阳，准备夺取广西的门户全州，消灭桂林孔有德。他兵分三路，由冯双礼率左路取全州，张胜率右路攻严关（广西兴安县严关乡），自己亲率一路攻桂林外围据点，然后三路合攻桂林。在桂林之役中，大西军发扬了勇猛顽强，速战速决的传统战术。左路出奇制胜，很快攻克全州，李定国当机立断，命令部队勿入全州，与自己合兵推进，直趋严关。这个英明的决策为取得桂林大捷打下了基础。